Aula 005 - 1P - Biologia Celular e Molecular

Ciclo Celular: Processo e Controle

O ciclo celular é o conjunto ordenado de eventos que uma célula realiza para crescer, replicar seu DNA e se dividir, originando duas células-filhas. Esse processo é essencial para o desenvolvimento, a manutenção e a reparação de tecidos, além da continuidade da vida.

Etapas do Ciclo Celular

• Crescimento Celular (Interfase)

A célula cresce, acumula biomoléculas (como proteínas e lipídios) e organelas, preparando-se para a divisão.

O material genético é duplicado, garantindo que cada célula-filha receba uma cópia idêntica do DNA.

• Divisão Celular (Fase M)

O núcleo se divide, separando o material genético de forma equitativa, seguido pela divisão do citoplasma (citocinese). O resultado são duas células geneticamente idênticas (mitose) ou células com metade do número de cromossomos (meiose, em células germinativas).

Fases do Ciclo Celular

O ciclo celular é dividido em duas etapas principais:

Interfase: Representa cerca de 90-95% do ciclo celular e inclui períodos de crescimento e preparação para a divisão.

Subfases da Interfase:

• Fase G1 (Gap 1): Crescimento celular e síntese de proteínas e organelas.

• Fase S (Síntese): Replicação do DNA, produzindo cromátides-irmãs.

• Fase G2 (Gap 2): Verificação do DNA replicado e síntese de proteínas necessárias para a mitose.

Fase M (Mitose ou Meiose):

Divisão do núcleo e citoplasma.

Na mitose, células somáticas se dividem de forma a gerar células idênticas.

Na meiose, ocorre a formação de gametas, com quatro células-filhas haploides geneticamente únicas.

Mitose

1. Prófase:

• Condensação dos Cromossomos: O DNA, que estava na forma de cromatina, se condensa em cromossomos visíveis. Cada cromossomo é composto por duas cromátides-irmãs unidas pelo centrômero.

• Desintegração da Membrana Nuclear: A membrana nuclear que envolve o núcleo começa a se desintegrar, permitindo que os cromossomos se espalhem no citoplasma.

• Formação do Fuso Mitótico: O fuso mitótico, uma estrutura composta por microtúbulos, começa a se formar a partir dos centríolos (em células animais) ou centrosomas (em células vegetais). Esse fuso é essencial para a movimentação dos cromossomos.

2. Prometáfase:

• Continuação da Desintegração da Membrana Nuclear: A membrana nuclear continua a se desintegrar, permitindo que os microtúbulos do fuso mitótico se conectem aos cromossomos.

• Ligação dos Cromossomos ao Fuso: As cromátides-irmãs de cada cromossomo se ligam aos microtúbulos do fuso mitótico através dos quinetócoros, estruturas localizadas nos centrômeros dos cromossomos.

• Movimento dos Cromossomos: Os cromossomos começam a se mover em direção ao centro da célula.

3. Metáfase:

• Alinhamento dos Cromossomos: Os cromossomos se alinham na linha equatorial da célula, conhecida como placa metafásica. Esse alinhamento garante que cada célula-filho receba uma cópia idêntica de cada cromossomo.

• Verificação do Fuso: Os microtúbulos do fuso mitótico garantem que cada cromossomo esteja devidamente conectado ao fuso e que as cromátides-irmãs estejam preparadas para se separar.

4. Anáfase:

• Separação das Cromátides-Irmãs: Os microtúbulos do fuso mitótico encurtam, puxando as cromátides-irmãs separadas para os polos opostos da célula. Essa separação garante que cada célula-filho receba uma cópia idêntica de cada cromossomo.

• Alongamento da Célula: A célula começa a se alongar à medida que os polos se afastam.

5. Telófase:

• Formação de Novos Núcleos: Em cada polo da célula, novas membranas nucleares se formam ao redor dos conjuntos de cromossomos agora separados, criando dois novos núcleos.

• Descondensação dos Cromossomos: Os cromossomos se descondensam e voltam à forma de cromatina, tornando-se menos visíveis ao microscópio.

• Conclusão da Citocinese: A célula divide-se em dois, completando a divisão do citoplasma e resultando em duas células-filhas idênticas.

Meiose

1. Prófase I

• Condensação dos Cromossomos: O DNA se condensa em cromossomos visíveis, cada um composto por duas cromátides-irmãs. • Sinapse e Crossing-Over: Cromossomos homólogos (cromossomos semelhantes de pai e mãe) emparelham-se em um processo chamado sinapse. Ocorre o crossing-over (ou troca de segmentos de DNA) entre cromossomos homólogos, aumentando a variabilidade genética. • Desintegração da Membrana Nuclear: A membrana nuclear começa a se dissolver. • Formação do Fuso Meiótico: Microtúbulos formam o fuso meiótico, que é responsável pela separação dos cromossomos homólogos.

Leptóteno → cromossomos se contraem e se tornam visíveis; Zigóteno → cromossomos continuam a condensar; pareamento dos cromossomos homólogos (começa a sinapse); Paquíteno → formação das tétrades ou bivalentes e dos complexos sinaptonêmicos; Diplóteno → separação dos centrômeros dos cromossomos pareados, que se mantém unidos pelos quiasmas; Diacinese → terminalização dos quiasmas e rompimento do envoltório nuclear.

2. Metáfase I

• Alinhamento dos Cromossomos: Os pares de cromossomos homólogos se alinham no centro da célula, na placa metafásica.

• Ligação ao Fuso: Cada cromossomo homólogo se liga aos microtúbulos do fuso meiótico através dos quinetócoros. 3. Anáfase I

• Separação dos Cromossomos Homólogos: Os cromossomos homólogos são separados e puxados para os polos opostos da célula. As cromátides-irmãs permanecem unidas. 4. Telófase I

• Formação de Novos Núcleos: Novas membranas nucleares se formam ao redor dos conjuntos de cromossomos em cada polo. • Citocinese: O citoplasma se divide, resultando em duas células haploides, cada uma com um conjunto de cromossomos duplicados (ainda com cromátides-irmãs).

Meiose II

A meiose II é semelhante à mitose e consiste na divisão das cromátides-irmãs das células haploides formadas na meiose I. 1. Prófase II

• Condensação dos Cromossomos: Os cromossomos se condensam novamente. • Desintegração da Membrana Nuclear: A membrana nuclear se dissolve em cada uma das duas células haploides. • Formação do Fuso Meiótico: O fuso meiótico se reorganiza em cada célula haploide. 2. Metáfase II

• Alinhamento dos Cromossomos: Os cromossomos se alinham no centro de cada célula, na placa metafásica. • Ligação ao Fuso: As cromátides-irmãs de cada cromossomo se ligam aos microtúbulos do fuso meiótico.

3. Anáfase II • Separação das Cromátides-Irmãs: As cromátides-irmãs de cada cromossomo são separadas e puxadas para os polos opostos das células.

4. Telófase II • Formação de Novos Núcleos: Novas membranas nucleares se formam ao redor dos conjuntos de cromossomos em cada polo. • Citocinese: O citoplasma se divide, resultando em um total de quatro células-filhas haploides, cada uma com um conjunto único de cromossomos.

Controle do Ciclo Celular

O controle do ciclo celular é um sistema complexo e multifacetado que utiliza checkpoints, ciclinas, CDKs, inibidores de CDKs, controle da transcrição, e sinalização celular para garantir que a célula se divida de maneira ordenada e precisa. Esses mecanismos asseguram que as condições para a divisão celular sejam ideais e que erros sejam corrigidos para manter a integridade celular.

- O ciclo celular é altamente regulado.

- Pontos de checagem só permitem que o ciclo continue se a situação estiver favorável.

- Erro no controle do ciclo celular pode levar a divisão celular desenfreada(Tumores, Câncer).

- Todas as células eucarióticas necessitam de 3 classes de ciclinas: A variação na quantidade de ciclinas é obtida por: Síntese de ciclinas(transcrição gênica); Proteólise controlada (ubiquitinação e degradação).

O ciclo celular é regulado por sinais químicos internos e externos que asseguram a divisão celular adequada.

Sinais Externos:

• Hormônios: Substâncias que regulam processos celulares e podem promover a divisão. Exemplos: insulina, GH, cortisona.

• Fatores de Crescimento: Estimulam o aumento da síntese proteica e do volume celular. Exemplos: EGF (fator de crescimento epidérmico), FGF (fator de crescimento de fibroblastos), PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas).

• Mitógenos: Estimulam diretamente a divisão celular. Exemplos: fitohemaglutinina, concavalina A.

Sinais Internos:

• Controladores Positivos: Incluem ciclinas e CDKs (quinases dependentes de ciclinas) que promovem a progressão do ciclo celular.

• Controladores Negativos: Incluem inibidores de CDKs que bloqueiam a progressão do ciclo em resposta a danos no DNA ou outras condições adversas.

Controle dos Pontos de Checagem do Ciclo Celular

1. Ponto de Checagem de Início (G1/S)

• Complexo G1/S-Cdk: Avalia se a célula tem condições adequadas para replicar seu DNA e iniciar a fase S. Verifica fatores como tamanho celular, nutrição e integridade do DNA. Se aprovado, permite a entrada na fase S para a replicação do DNA.

2. Ponto de Checagem G2/M

• Complexo M-Cdk: Verifica se a replicação do DNA foi concluída corretamente e se não há danos antes da célula entrar na mitose. Garante que a célula esteja pronta para iniciar a divisão nuclear.

3. Ponto de Checagem Metáfase-Anáfase

• Complexo Promotor de Anáfase (APC/C): Confirma se todos os cromossomos estão corretamente alinhados na placa metafásica e se cada cromossomo está adequadamente ligado aos microtúbulos do fuso mitótico. O APC/C promove a separação das cromátides-irmãs e a transição para a anáfase, após garantir que todos os cromossomos estão prontos para a divisão.

APC/C (Complexo Promotor de Anáfase)

• Degradação de Ciclinas: Promove a degradação das ciclinas S e M, inativando CDKs e permitindo a conclusão da fase M.

• Degradação das Securinas: Facilita a clivagem das coesinas, proteínas que mantêm as cromátides-irmãs unidas, permitindo sua separação durante a anáfase.

Controle Interno Negativo

• CKIs (Inibidores de CDKs): Proteínas que se ligam às CDKs e bloqueiam sua atividade quinase, inibindo a progressão do ciclo celular.

• Complexo Ubiquitina: Marca ciclinas e outras proteínas para degradação, regulando a progressão do ciclo celular ao remover proteínas essenciais ou promover a degradação de proteínas inibitórias.

Visão geral do controle do Ciclo Celular:

Danos no DNA

Ativação da Proteína p53: Quando o DNA é danificado, a proteína p53 é ativada. Ela promove a transcrição de p21, uma proteína inibidora de CDKs. Isso impede a progressão do ciclo celular para permitir que o DNA seja reparado antes de prosseguir.

Gene p53

Gene Supressor Tumoral: O p53 é conhecido como um gene supressor tumoral porque seu papel é impedir a continuidade do ciclo celular quando há danos no DNA. Se o p53 não funcionar corretamente, o ciclo celular pode prosseguir com DNA danificado, levando a mutações e desenvolvimento de câncer.

Mutações e Tumores: Mutações no gene p53 estão associadas a uma alta incidência de cânceres, como câncer de mama e leucemia. Essas mutações permitem que as células se proliferem descontroladamente, resultando em tumores.

Controle do Ciclo Celular e Formação de Tumores

• Genes Relacionados ao Ciclo Celular: Muitos genes que estão envolvidos na formação de tumores são aqueles que regulam o ciclo celular:

• Genes de Proliferação: Codificam proteínas que promovem a divisão celular. Proto-oncogenes são genes normais que podem se transformar em oncogenes quando mutados.

• Genes de Anti-Proliferação: Codificam proteínas que inibem a divisão celular. Genes Supressores Tumorais são exemplos de genes que previnem a proliferação celular excessiva.

Células Cancerosas

• Células cancerosas são aquelas que não seguem os controles normais do ciclo celular, resultando em uma proliferação descontrolada e formação de tumores. A perda de controle sobre o ciclo celular é uma característica fundamental do câncer.